类风湿的生物标志物研究在改善患者长期预后方面潜力巨大。从新发现的基因、自身抗体、血清学指标到先进的影像学技术创赢盘交易，标志物范围在不断扩大，涵盖精准检测、治疗监测和预后等多方面。
近期，英国利兹大学的研究人员对类风湿性关节炎（RA）诊断、预后及治疗过程中的生物标志物进行了全面综述，包括遗传、自身抗体、急性期反应物、细胞因子、免疫细胞等多个维度，如下表格。接下来我们就一起对文章分析的RA生物标志物进行解读吧。
RA主要的生物标志物（源自文献：DOI: 10.1177/00045632241285843）
遗传生物标志物
类风湿关节炎的家族遗传率约为60%。多民族全基因组研究发现与RA相关的基因位点有100多个，凸显了RA的多基因特性。HLA-DRB1等位基因是RA的遗传风险因素。PTPN22基因多态性与RA风险增加持续相关。其他易感基因还有TNFAIP3、PADI4、STAT4、TRAF1C5和CTLA4。
自身抗体
抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）和类风湿因子（RF）是诊断RA的特异性早期血清学标志物。ACPA抗体针对发生瓜氨酸化的蛋白质。RF属于IgM抗体，靶向IgG抗体的Fc段，形成免疫复合物，从而导致组织损伤和炎症。
科研人员在RA中发现其他新型的自身抗体，如抗氨基甲酰化蛋白抗体（CarP）、抗肽酰精氨酸脱氨酶4抗体（PAD4）。约30%–47%的RA确诊患者可检测到CarP抗体。CarP抗体和PAD4抗体水平升高与TNF抑制剂疗效差相关。
急性期反应物
C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降素（ESR）属于非特异性炎症生物标志物。在RA中，促炎细胞因子的产生会导致CRP水平升高。但是CRP水平并不一定会随着RA疾病发展而升高，例如近一半CRP水平正常的RA患者中，组织学检查发现关节炎症。此外CRP和ESR与RA疾病的部分主观指标弱相关，如清晨僵硬、全身疼痛和疲劳。
血清钙卫蛋白，由S100A8和S100A9两个亚基组成的异二聚体复合物，在RA临床早期会升高，且与疾病活动性标志物之间存在良好的相关性。
血清淀粉样蛋白A（SAA）主要有肝脏在炎症反应中产生。在炎症患者中，SAA的血清浓度可能会急剧增加，高达1000倍甚至更高。SAA还通过激活细胞因子、诱导粘附因子表达和基质降解，促进“类风湿血管翳”的形成和关节破坏。
细胞因子
TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、IL-17、IL-23、GM-CSF等细胞因子在RA发病机制中发挥关键作用创赢盘交易。促炎细胞因子参与“高危”人群全身性炎症的发生和持续。TNF-α和IL-6是RA研究中最深入、特征最明显的细胞因子。
TNF-α具有多种作用，比如激活免疫细胞、刺激其他细胞因子产生，促进骨侵蚀的发生。活动性RA患者的血清中TNF-α水平升高。靶向TNF分子的治疗已经用于RA患者，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等。
IL-6效应功能与TNF-α相似，还参与CRP炎症相关蛋白的生成，从而导致全身性炎症。血清IL-6水平升高与RA患者的疾病活动性高度相关。IL-6抑制剂（如托珠单抗和沙利鲁单抗）对RA患者有效且安全。
但是，鉴于TNF-α和IL-6在其他炎症状态下表达水平也较高，因此RA的日常诊断和监测中均不采用它们。
14-3-3蛋白
14-3-3蛋白是重要的细胞内调节蛋白家族，通过与特定蛋白质结合来调节多种细胞过程。14-3-3η（即YWHAG）是该家族的独特亚型，炎性关节炎患者的滑液和血清中含量升高。在RA早期和确诊患者中14-3-3η高于对照组。14-3-3η的升高还与ACPA和RF水平相关。
微小RNA
miRNA是短的非编码RNA分子，与RA发病机制的多个方面有关，如免疫系统失调、炎症和关节组织破坏。研究发现，RA患者的滑膜成纤维细胞、巨噬细胞和外周血单核细胞中存在miRNA失调。
基质金属蛋白酶
MPP酶参与组织重塑和修复，失调会导致滑膜中胶原蛋白、蛋白聚糖和其他基质过度降解，导致RA患者关节损伤。目前已在人类中鉴定出近20种MMP，其中MMP-1和MMP-3在RA中研究广泛。RA患者血清中MMP-1和MMP-3水平较高，与更高的疾病活动性、致残率相关。
T细胞
在RA的各个阶段都存在显著的T细胞异常，尤其是CD4+、CD8+、Treg细胞的失调。
辅助性T细胞（Th）在免疫反应中具有承上启下的作用，可激活其它类型的免疫细胞，主要表面标志是CD4。Th可分化为不同的亚群，如Th1、Th2、Th17、Treg等。这些亚群能够分泌不同的细胞因子和趋化因子，招募不同的免疫细胞以及协调不同的免疫效应机制，不同亚群之间也形成复杂的调控网络。T细胞亚群检测有利于预测“高危”个体炎症性关节炎的发展以及预测已确诊患者的治疗反应。
成像生物标志物
X射线是评估RA患者结构损伤（即骨侵蚀和软骨损伤）的传统金标准。超声波可以检测滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蚀、软骨损伤和肌腱撕裂，广泛应用于RA患者的诊断和监测。核磁共振成像（MRI）能够检测滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蚀、软骨损伤以及骨髓水肿。
多生物标志物评估系统
多生物标志物疾病活动性（MBDA）评分系统结合了12种生物标志物的血清水平，包括IL-6、TNFR1、VCAM-1、EGF、VEGF-A、YKL-40、MMP-1、MMP-3、CRP、SAA、Leptin（瘦素）和Resistin（抵抗素）。MBDA评分范围从0到100，分数越高，RA患者的疾病活动性越高。与单个生物标志物或综合指数相比，它提供了更全面、更客观的方法。
简单来说，生物标志物一个用于评估正常生理过程、致病过程、机体对暴露或干预产生反应的指标。生物标志物范围较广，涵盖分子特征、组织学特征、影像学特征或生理学特征。生物标志物在疾病诊断、药物研发、预后监测等领域必不可少。
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参考文献：
Sahin D, Di Matteo A, Emery P. Biomarkers in the diagnosis, prognosis and management of rheumatoid arthritis: A comprehensive review. Ann Clin Biochem. 2025，DOI: 10.1177/00045632241285843
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